Die Herzöge von Sachsen-Weißenfels waren Mitglieder des sächsischen Fürstenhauses. Sie führten sich auf Kurfürst Johann Georg I. von Sachsen zurück. 1652 hatte dieser testamentarisch verfügt, dass seine drei jüngeren Söhne nach seinem Tod eigene Herrschaftsgebiete regieren sollten. So erhielt sein zweitgeborener Sohn Prinz August 1657 ein eigenes Herzogtum, das sich auf Gebiete in Thüringen und um die Stadt Weißenfels herum erstreckte. Johann Georg I., der Initiator des Weißenfelser Fürstenhauses, war also die entscheidende Verbindungsfigur, um sich zum privilegierten Kreis der kurfürstlichen Familien im Deutschen Reich zu zählen. Sein Bildnis erinnerte an diesen Zusammenhang und an den Umstand, dass die Weißenfelser Herzöge ganz oben in der Erbfolge um Kursachsen standen, falls der Kurfürst ohne direkten männlichen Nachkommen bleiben sollte.

Kindheit und erste Regierungserfahrung des 1614 in Dresden geborenen Kurfürstensohns wurden durch den Dreißigjährigen Krieg geprägt. Bereits seit 1639 hatte August im Erzbistum Magdeburg Regierungsverantwortung. Dem Willen des Vaters gemäß übernahm er 1657 die thüringischen Gebiete des Kurfürstentums Sachsen und wählte Weißenfels als Regierungssitz. Dort ließ er ab 1658 sein neues Residenzschloss errichten und eröffnete 1664 auch eine hochschulartige Bildungseinrichtung. Der Herzog selbst jedoch residierte als Administrator das Erzbistum Magdeburg zeitlebens in Halle (Saale). August hinterließ sechs Söhne und begründete in Barby eine Nebenlinie des Sachsen-Weißenfelser Fürstenhauses.

Johann Adolph übernahm im Sommer 1680 die Regierung im Herzogtum Sachsen-Weißenfels. Er hatte mit erheblichen Finanzproblemen zu kämpfen und musste nach dem Verlust des Magdeburger Erzbistums seinen Regierungssitz von Halle (Saale) nach Weißenfels verlegen. Das neue Residenzschloss war zu diesem Zeitpunkt noch Baustelle: Erst 1695 war es weitgehend fertiggestellt. Bei den Kurfürsten in Dresden genoss Johann Adolph sehr großes Ansehen, zeitweilig führte er den Ehrentitel „Kurprinz“. Er hinterließ ein gefestigtes Herzogtum.

Johann Georg kam unerwartet früh zur Regentschaft. Den jungen Mann prägte das Vorbild August des Starken, der gerade zum polnischen König gekrönt worden war. Zwischen beiden bestand zeitlebens eine enge Beziehung. Der Kurfürst wusste den ehrgeizigen Verwandten aus Weißenfels geschickt einzubinden: Er verlieh ihm u. a. bedeutende Staatsämter, behielt dabei aber stets die Kontrolle.

Johann Georg entfaltete in Weißenfels eine äußerst kostspielige Hofhaltung. Große Bauprojekte (u. a. weitläufige Schlossgärten, ein riesiges Reithaus und ein Saalehafen für die Schiffe des Herzogs) sollten den herausgehobenen Rang der Residenzstadt unterstreichen. Seine verschwenderische Lebensweise mit vielen rauschenden Festen stieß jedoch selbst in der eignen Familie auf Kritik und brachte das Herzogtum an den Rand des finanziellen Ruins. Da Johann Georg mit 34 Jahren ohne Sohn starb, wurde sein jüngerer Bruder Christian unerwartet zum neuen Herzog.

Christian startete zunächst die für nachgeborene Prinzen übliche Militärkarriere. Sie war wenig erfolgreich. Dann lebte er viele Jahre im Weißenfelser Schloss und nahm rege am Hofleben teil. Erst 1711 bezog er das Schloss in Sangerhausen Sangerhausen als Prinzensitz. Eine unerwartete Wendung in Christians Leben war 1712 der plötzliche Tod des älteren Bruders und damit die Übernahme der Regentschaft.  

Christian betonte in seiner Regentschaft den Schutz der lutherischen Glaubenstradition in Sachsen und in seiner Fürstenfamilie: Er gründete eine neue Hofkirche und förderte den protestantischen Glauben. Dadurch geriet er in Spannungen mit August dem Starken, der zur Erhaltung der polnischen Königswürde den Kurprinzen als Katholiken sehen wollte. Reale Machtpolitik und Glaubenstradition prallen in der Dynastie aufeinander. Als der Kurprinz konvertierte und 1719 eine katholische Kaisertochter heiratete, wandte sich Christian in Weißenfels vom Kurhaus in Dresden ab. Doch er überschätzte seinen Einfluss im Gefüge der Dynastie völlig.

Von Anbeginn der Regentschaft drückten Christian Schulden. 1721 erklärte er gegenüber dem Kurfürst seine Zahlungsunfähigkeit. Das bankrotte Herzogtum kam auf Befehl des Kaisers unter kursächsische Finanzverwaltung.

1730 erblindete Christian, vermutlich durch einen Unfall mit einer Jagdwaffe. Die Abdankung lehnte er ab. Seine letzten Regierungsjahre waren geprägt von einer tiefen Ohnmacht angesichts gesundheitlicher und finanzieller Probleme sowie seiner Sorge um die konfessionelle Zukunft in Kursachsen. Einen Nachfolger hinterließ er nicht.   

Da Johann Adolph in der Erbfolge als drittältester Prinz weit hinten stand, begann er zunächst eine militärische Karriere. Sie brachte ihn bis zum Oberbefehlshaber der kursächsischen Armee. Der Prinz baute sich ab 1715 Schloss Dahme zur Residenz aus. Der verschwenderischen Lebensart und der konfliktreichen Politik seines älteren Bruders Christian stand er sehr kritisch gegenüber.

Nach Christians Tod 1736 übernahm Johann Adolph II. ein hoch verschuldetes Herzogtum. Sofort leitete er Reformen ein und trieb sie energisch voran. Über die Verwandtschaft seiner Gattin mit dem englischen Königshaus wurde er Anfang 1746 Mitglied im Hosenbandorden – die höchste Auszeichnung des englischen Königreiches. Johann Adolph II. starb jedoch wenige Wochen später. Seine fünf Söhne waren bereits im Kindesalter verstorben. So erlosch mit seinem Tod die Fürstenfamilie in Weißenfels: Kursachsen übernahm ein saniertes Herrschaftsgebiet.