Schloss Neu-Augustusburg geht auf eine um 1185 vom wettinischen Fürstenaus gegründete Burganlage zurück, die im Dreißigjährigen Krieg durch schwedische Truppen zerstört wurde. Belegt ist, dass im Winter 1644/45 die Sprengung des mächtigen Hauptturms (Bergfried) erfolgte und die Weißenfelser Bevölkerung und die Weißenfelser Bevölkerung zur Zerstörung der Burganlage (Schleifen) verpflichtet wurde.
Anstelle der der mittelalterlichen Burgruine entstand ab 1658 das neue Residenzschloss des Herzogs August (1614–1680), Begründer der Linie Sachsen-Weißenfels. Das Bauvorhaben war ambitioniert und innovativ: Der aus Weimar stammende Architekt Johann Moritz Richter (1620–1667) entwarf nach dem Vorbild des Weimarer Residenzschlosses eine frühbarocke Dreiflügelanlage. Am 24. Juni 1660 erfolgte die Grundsteinlegung des Schlosses, dessen Name „Neue Augustusburg“ an den Erbauer und Begründer der Linie Sachsen-Weißenfels erinnert.
Zuerst errichtete man den zur Stadt gerichteten West- und Nordflügel mit der Schlosskirche (Grundsteinlegung 1663). Der Innenausbau erfolgte ab 1677. Bereits drei Jahre später musste das noch in Bau befindliche Schloss bezogen werden: Herzog August hatte für die bisherige Residenz in Halle ein nur auf die eigene Lebenszeit beschränktes Nutzungsrecht. Sein Tod am 4. Juni 1680 erzwang die Umsiedlung seines Nachfolgers Johann Adolph I. mit dem gesamten Hofstaat ins noch unfertige Schloss in Weißenfels. Der neue Regent drängte angesichts der Zeit- und Geldnot auf sofortigen Abschluss der Bauarbeiten.
Anfang November 1682 konnte die Schlosskirche eingeweiht werden, die Privatgemächer des Herzogs wurden erst 1683, die der Herzogin sogar erst 1686 eingerichtet. Die „Neue Augustusburg“ besaß auch ein eigenes Waffenarsenal (Zeughaus), Schatzkammern (Geschirrzimmer, Silberkammer), eine Hofbibliothek und ab Ende 1686 ein eigenes Hoftheater. Man verfügte über ausgedehnte Gästeappartements (Kurfürstenzimmer, Gothaische Zimmer). Die Kirche barg bereits seit Fertigstellung der Gruft 1670 die Grablege der Dynastie. Alle herzoglichen Wohn- und Repräsentationsräume waren reich mit wertvollen Tapeten, Spiegeln, Leuchtern, Silber- und Holzmöbeln sowie zahlreichen Gemälden ausgestattet. Viele Zimmer besaßen kunstvoll ausgearbeitete Stuckdecken, andere besaßen hölzerne Kassettendecken. Flure, Treppenhäuser und Räume waren teilweise sogar ornamental ausgemalt. Zwischen 1688 und 1690 entstand am Schlosshof als östlicher Abschluss der aufwändige Galerieflügel.
Im Schloss waren mehrere Regierungsbehörden und die Wacheinheiten untergebracht. Man verfügte über separate Wasserzuleitung, eine große Küche, eine Hofkonditorei und ausgedehnte Vorratskeller. Zudem gab es für die Herzogsfamilie eine Badestube. Im ganzen Schloss befanden sich fest eingebauten Toiletten, die in den meterdicken Mauern versteckt waren. Man konnte sie zumeist über die Zwischenpodeste der Treppenhäuser erreichen.
Nach dem Tod des Herzogs Johann Adolph I. 1697 war das Schloss äußerlich weitestgehend fertiggestellt, jedoch gab es vor allem im Nordflügel noch immer unfertige bzw. nur provisorisch eingerichtete Bereiche. Die nachfolgenden Herzöge errichteten zwar zahlreiche höfische Bauten in der Stadt Weißenfels, ein Saalehafen, das große Reithaus sowie ausgedehnte Schlossgärten an der Südseite – jedoch beschränkten sich die Baumaßnahmen im Schloss auf die Neugestaltung einzelner Räume. Der ursprüngliche Entwurf, der u. a. eine prachtvolle Ausgestaltung des großen Festsaals und einer repräsentativen Kutschenauffahrt zur Stadt hin vorsah, wurde nie vollständig ausgeführt.
1746 starb die Herzogsfamilie aus und das Schloss wurde Residenz des sächsischen, katholischen Kurfürsten. Der neue Nutzer veranlasste teils erhebliche Veränderungen in der Schlosskirche und insbesondere im bislang kaum ausgebauten Südflügel. Dort verschwanden ab 1752 sowohl der temporäre große Festsaal als auch das Theater. An deren Stelle entstanden zahlreiche Wohnräume für den kurfürstlichen Hofadel sowie zwei kleinere Säle im Stil des Dresdner Spätbarock. Doch der nach Abschluss der Bauarbeiten ausgebrochene Siebenjährige Krieg und die Besetzung durch Preußen verhinderten jegliche Nutzung als Residenz. In dieser Zeit litt die Ausstattung des Schlosses erheblich, das Zeughaus wurde ausgeräumt. In Dresden verlor man an der Nutzung des fernab gelegenen Schlosses jegliches Interesse, dessen Mauern schon seit vielen Jahren wegen des instabilen Untergrundes tiefe Risse zeigten.
Zwischen 1780 und 1810 erfolgten umfangreiche Baumaßnahmen zur statischen Sicherung der teils einsturzgefährdeten Bereiche, der Südflügel des Schlosses wurde „mit Klammern zusammengehalten“. 1815 wurde das Schloss zur Preußischen Kaserne umgebaut. Erhalten blieben lediglich die barocke Schlosskirche sowie die barocken Stuckdecken in einigen Räumen, 1819 legte man den Nordturm als Pendant zum bereits aus statischen Gründen abgetragenen Südturm nieder.
Ab 1820 hieß das sächsische Residenzschloss „Friedrich-Wilhelm-Kaserne“, 1869 zog hier eine Unteroffiziersschule ein, 1920 folgten Einheiten der Sicherheitspolizei. Am Ende des Zweiten Weltkrieges diente es zeitweise als Flüchtlingsunterkunft.
Zwischen 1956 bis 1964 war hier die Fachschule für Heimatmuseen untergebracht. Die museale Entwicklung des Hauses begann 1964 mit dem Einzug des Schuhmuseums der DDR. Seit 1990 laufen intensive Arbeiten zur Sicherung und Sanierung der historischen Bausubstanz. Das Gebäude soll als Verwaltungssitz und Museumschloss weiterentwickelt werden.